【轉自知乎】巴爾幹怪病
巴尔干怪病
【原作杏林小草】
本文首发于个人公众号：《巴尔干怪病》
在巴尔干地区，美丽的多瑙河流域盛行着一种怪病：患者跟正常人没什么两样，只是肾功能在悄悄地衰退，十几二十年之后他/她就进入尿毒症期。
如果只是尿毒症倒还不算太糟糕，毕竟现在的透析、移植技术都很成熟，尿毒症已经不算什么绝症。
可是，这种疾病还玩『一炮双响』——它不仅能让泌尿系统停摆，还会让它容易患癌。它诱发的泌尿系恶性肿瘤也还很有特色——大部分是肾盂癌、输尿管癌，而普通人群的泌尿系恶性肿瘤，超过95％是膀胱癌，肾盂癌、输尿管癌的占比不足5％。
自从1956年人类首次发现这种疾病以来，它就一直流行到现在。
万幸的是，流行区域仅仅局限在巴尔干，所以，医学界就把这种怪病叫“巴尔干肾病”（Balkan endemic nephropathy，BEN）。
【原作杏林小草】
本文首发于个人公众号：《巴尔干怪病》
在巴尔干地区，美丽的多瑙河流域盛行着一种怪病：患者跟正常人没什么两样，只是肾功能在悄悄地衰退，十几二十年之后他/她就进入尿毒症期。
如果只是尿毒症倒还不算太糟糕，毕竟现在的透析、移植技术都很成熟，尿毒症已经不算什么绝症。
可是，这种疾病还玩『一炮双响』——它不仅能让泌尿系统停摆，还会让它容易患癌。它诱发的泌尿系恶性肿瘤也还很有特色——大部分是肾盂癌、输尿管癌，而普通人群的泌尿系恶性肿瘤，超过95％是膀胱癌，肾盂癌、输尿管癌的占比不足5％。
自从1956年人类首次发现这种疾病以来，它就一直流行到现在。
万幸的是，流行区域仅仅局限在巴尔干，所以，医学界就把这种怪病叫“巴尔干肾病”（Balkan endemic nephropathy，BEN）。
你可别以为这远在他乡的地方病不关我事，其实，通过研究怪病、地方病反而促成重大医学发现的例子比比皆是。
举个例子，血友病在人群中的发病率大概是万分之一，然而，借助血友病的研究，我们发现了凝血因子。
同样，如果研究巴尔干肾病能够加深我们对肾脏的认识，那么你我都将获益。
病根何处？
既能导致器官衰竭，又能致癌，还可以流行，医生们马上联想到病毒。
是的，中国人熟悉的“乙肝”就是很好的范例：乙型肝炎病毒导致肝脏反复发炎（慢性肝炎），迁延不愈就会引起慢性肝衰竭（肝硬化），而且，感染者罹患肝癌的比例高于正常人。
举个例子，血友病在人群中的发病率大概是万分之一，然而，借助血友病的研究，我们发现了凝血因子。
同样，如果研究巴尔干肾病能够加深我们对肾脏的认识，那么你我都将获益。
病根何处？
既能导致器官衰竭，又能致癌，还可以流行，医生们马上联想到病毒。
是的，中国人熟悉的“乙肝”就是很好的范例：乙型肝炎病毒导致肝脏反复发炎（慢性肝炎），迁延不愈就会引起慢性肝衰竭（肝硬化），而且，感染者罹患肝癌的比例高于正常人。
在早年的研究中，医生们确实发现了一些病毒的踪迹，大家一阵窃喜：啥怪病嘛，不就是致癌病毒的慢性感染呗！
然而，香槟开得太早了。随着调查样本的扩大，医生们发现不同病例分离到的病毒种类并不相同，而且，还有不少样本压根儿就没发现病毒。
流行病学资料的积累进一步推翻了病毒假说——巴尔干肾病的流行区并没有扩大，来来回回就那几个点。
病毒也是一种生命形态，扩张地盘是一切生命体的本性。流行区没有扩大，这就无法用病毒进行解释。
流行区固定的特点，恰恰提示了病因可能来自环境因素。
举个例子，“克山病”只发生在黑龙江省克山县等少数地方——因为克山病的主要病因是环境缺硒，所以，只有低硒地区才有可能好发这种疾病。
巴尔干肾病会不会也是这种情况呢？
研究人员马上想到了“镉”，这种重金属元素就有既伤肾又致癌的本事。
验证这个假说并不难，把居民的血液标本，以及环境的土壤、水、食物、空气等等样品统统送去化学分析，真相很快就能揭晓。
忙乎一阵之后，科学家们发现流行区的镉元素水平跟附近的非流行区没有什么明显差别。别的有毒元素，比如铅、汞、镍、钴、铬等等，情况也相似。
看来，有毒化学元素也不是元凶。
研究人员并不气馁，因为“环境毒素”是个超级大的箩筐，有毒化学元素只是冰山的一角，有机物才是大头。
有机物？坑爹啊！要知道理论上有机物的种类可是无穷无尽的！很多时候确定有机毒物还得靠瞎猫逮住死耗子那样的好运气。
巴尔干肾病的研究者们不够走运，相关研究陷入死胡同。
然而，香槟开得太早了。随着调查样本的扩大，医生们发现不同病例分离到的病毒种类并不相同，而且，还有不少样本压根儿就没发现病毒。
流行病学资料的积累进一步推翻了病毒假说——巴尔干肾病的流行区并没有扩大，来来回回就那几个点。
病毒也是一种生命形态，扩张地盘是一切生命体的本性。流行区没有扩大，这就无法用病毒进行解释。
流行区固定的特点，恰恰提示了病因可能来自环境因素。
举个例子，“克山病”只发生在黑龙江省克山县等少数地方——因为克山病的主要病因是环境缺硒，所以，只有低硒地区才有可能好发这种疾病。
巴尔干肾病会不会也是这种情况呢？
研究人员马上想到了“镉”，这种重金属元素就有既伤肾又致癌的本事。
验证这个假说并不难，把居民的血液标本，以及环境的土壤、水、食物、空气等等样品统统送去化学分析，真相很快就能揭晓。
忙乎一阵之后，科学家们发现流行区的镉元素水平跟附近的非流行区没有什么明显差别。别的有毒元素，比如铅、汞、镍、钴、铬等等，情况也相似。
看来，有毒化学元素也不是元凶。
研究人员并不气馁，因为“环境毒素”是个超级大的箩筐，有毒化学元素只是冰山的一角，有机物才是大头。
有机物？坑爹啊！要知道理论上有机物的种类可是无穷无尽的！很多时候确定有机毒物还得靠瞎猫逮住死耗子那样的好运气。
巴尔干肾病的研究者们不够走运，相关研究陷入死胡同。
柳暗花明
四十几年弹指一挥间就过去了，研究者们终于熬到了转机。
那是1991年，比利时各地陆续出现快速进展到尿毒症的患者，这些患者除了在当地一个减肥门诊吃过瘦身中成药之外，找不出其它的不同寻常之处。于是，医生们把它取名为“中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy）。
长期跟踪研究发现，这些患者特别容易出现肾盂癌、输尿管癌。
又是肾衰，又是好发肾盂癌、输尿管癌，这作案手法是不是很眼熟？
对啊，这不就是快速版的巴尔干肾病嘛！
于是，研究团队紧紧抓住这条线索深挖。
由于患者在同一个减肥门诊服用瘦身中成药，研究人员以此为主要突破口。他们向诊所负责人了解药物成分，负责人说他们在事发前一年（1990年）修改过配方，用“广防己”取代旧配方里的“汉防己”。
看起来广防己有重大嫌疑！
广防己、汉防己，两者只有一字之差，但他们却不是亲戚——广防己是马兜铃科的草本植物，而汉防己是防己科的藤本植物。化学分析也显示他们的巨大差异，广防己含有大量马兜铃酸，而汉防己含有丰富的防己碱。
马兜铃酸真有那么大的本事？
毒理学研究表明，马兜铃酸进入体内之后，转化为马兜铃内酰胺，随后跟DNA分子结合形成加成物，干扰DNA的生物功能，导致细胞死亡或者癌变。
四十几年弹指一挥间就过去了，研究者们终于熬到了转机。
那是1991年，比利时各地陆续出现快速进展到尿毒症的患者，这些患者除了在当地一个减肥门诊吃过瘦身中成药之外，找不出其它的不同寻常之处。于是，医生们把它取名为“中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy）。
长期跟踪研究发现，这些患者特别容易出现肾盂癌、输尿管癌。
又是肾衰，又是好发肾盂癌、输尿管癌，这作案手法是不是很眼熟？
对啊，这不就是快速版的巴尔干肾病嘛！
于是，研究团队紧紧抓住这条线索深挖。
由于患者在同一个减肥门诊服用瘦身中成药，研究人员以此为主要突破口。他们向诊所负责人了解药物成分，负责人说他们在事发前一年（1990年）修改过配方，用“广防己”取代旧配方里的“汉防己”。
看起来广防己有重大嫌疑！
广防己、汉防己，两者只有一字之差，但他们却不是亲戚——广防己是马兜铃科的草本植物，而汉防己是防己科的藤本植物。化学分析也显示他们的巨大差异，广防己含有大量马兜铃酸，而汉防己含有丰富的防己碱。
马兜铃酸真有那么大的本事？
毒理学研究表明，马兜铃酸进入体内之后，转化为马兜铃内酰胺，随后跟DNA分子结合形成加成物，干扰DNA的生物功能，导致细胞死亡或者癌变。
马兜铃酸形成的加成物很有特征性，可以作为人体接触过马兜铃酸的生化标记。
这个来自中草药肾病的研究成果，很快用到巴尔干肾病患者身上。
检验结果显示巴尔干肾病患者的马兜铃酸DNA加成物阳性率也非常高，而对照组几乎全部都是阴性。
真相终于大白！
中草药肾病的患者是主动摄入马兜铃酸（通过中草药），可是，巴尔干肾病的患者又是怎么接触到马兜铃酸的呢？
答案是误服。流行区的自然环境很适合马兜铃科植物生长，它们常常作为杂草长在田间地头，收割的时候它们的花粉、种子混入粮食里，导致误服。
自此，巴尔干肾病的谜团算是解开了，一个全新的病种被确立出来：马兜铃酸肾病。
如果患者接触的是高剂量的马兜铃酸，那表现形式就是中草药肾病；
如果患者接触的是低剂量的马兜铃酸，那表现形式就是巴尔干肾病。
这个来自中草药肾病的研究成果，很快用到巴尔干肾病患者身上。
检验结果显示巴尔干肾病患者的马兜铃酸DNA加成物阳性率也非常高，而对照组几乎全部都是阴性。
真相终于大白！
中草药肾病的患者是主动摄入马兜铃酸（通过中草药），可是，巴尔干肾病的患者又是怎么接触到马兜铃酸的呢？
答案是误服。流行区的自然环境很适合马兜铃科植物生长，它们常常作为杂草长在田间地头，收割的时候它们的花粉、种子混入粮食里，导致误服。
自此，巴尔干肾病的谜团算是解开了，一个全新的病种被确立出来：马兜铃酸肾病。
如果患者接触的是高剂量的马兜铃酸，那表现形式就是中草药肾病；
如果患者接触的是低剂量的马兜铃酸，那表现形式就是巴尔干肾病。
启示
本文讲马兜铃酸肾病的小故事，更重要的目的是提醒大家警惕“天然=安全”这种错误思维——要知道，这可是很多商家兜售产品的噱头。
天然的东西安全吗？
未必！还是拿植物来说吧，作为生态系统的底层（被食用的对象），它们在漫长的演化过程中肯定会产生一些防御措施。
植物不像动物能跑能逃，它们反抗被吃命运的方法，要么是进化出利刺之类的机械壁垒，要么就是产生化学毒素。
等等，我们的粮食也是植物啊，难得也不能吃了？
我们吃的粮食也会产生毒素，只是我们的祖先，以及祖先的祖先在长期的演化过程中已经有解决方案了。这种攻防双方在进化中互相影响的现象，叫做协同进化（coevolution）。
我来举个例子，杨桃你们吃过吗？
本文讲马兜铃酸肾病的小故事，更重要的目的是提醒大家警惕“天然=安全”这种错误思维——要知道，这可是很多商家兜售产品的噱头。
天然的东西安全吗？
未必！还是拿植物来说吧，作为生态系统的底层（被食用的对象），它们在漫长的演化过程中肯定会产生一些防御措施。
植物不像动物能跑能逃，它们反抗被吃命运的方法，要么是进化出利刺之类的机械壁垒，要么就是产生化学毒素。
等等，我们的粮食也是植物啊，难得也不能吃了？
我们吃的粮食也会产生毒素，只是我们的祖先，以及祖先的祖先在长期的演化过程中已经有解决方案了。这种攻防双方在进化中互相影响的现象，叫做协同进化（coevolution）。
我来举个例子，杨桃你们吃过吗？
对，就是横切像个五角星的水果，老外叫它“星星果”还是蛮贴切的。杨桃酸酸甜甜，味道还挺不错，我在自家天台上都种了几株。
你可能不知道，美味的杨桃含有微量神经毒素。正常人吃杨桃不中毒，那是因为我们已经进化出解毒机制——我们的肾脏会把这些毒素过滤到尿液里，然后排出体外。
像我这样肾功能正常的人，平时吃几个并无大碍，我现在就是边嚼杨桃边码字。
对于肾功能已经减退的患者，食用杨桃就很容易中毒——轻则抽搐、昏迷，重则死亡。
可见，『天然来源』并不是安全的代名词，更不能取代应有的毒理学研究。
主要参考文献：
1.Stiborová, M., Arlt, V. M., Schmeiser, H. H. Balkan endemic nephropathy: an update on its aetiology. Arch. Toxicol. 90, 2595–2615 (2016).
2.Stefanović, V., Polenaković, M. Fifty years of research in Balkan endemic nephropathy: where are we now? Nephron Clin Pract 112, c51-56 (2009).
3.Herbland, A. et al. Star fruit poisoning is potentially life-threatening in patients with moderate chronic renal failure. Intensive Care Med 35, 1459–1463 (2009).
你可能不知道，美味的杨桃含有微量神经毒素。正常人吃杨桃不中毒，那是因为我们已经进化出解毒机制——我们的肾脏会把这些毒素过滤到尿液里，然后排出体外。
像我这样肾功能正常的人，平时吃几个并无大碍，我现在就是边嚼杨桃边码字。
对于肾功能已经减退的患者，食用杨桃就很容易中毒——轻则抽搐、昏迷，重则死亡。
可见，『天然来源』并不是安全的代名词，更不能取代应有的毒理学研究。
主要参考文献：
1.Stiborová, M., Arlt, V. M., Schmeiser, H. H. Balkan endemic nephropathy: an update on its aetiology. Arch. Toxicol. 90, 2595–2615 (2016).
2.Stefanović, V., Polenaković, M. Fifty years of research in Balkan endemic nephropathy: where are we now? Nephron Clin Pract 112, c51-56 (2009).
3.Herbland, A. et al. Star fruit poisoning is potentially life-threatening in patients with moderate chronic renal failure. Intensive Care Med 35, 1459–1463 (2009).