【有机化学】Baldwin规则介绍
前几天看见有人在问关于内型，外型的问题，他对于exo的百度百科提出了疑问。的确，那条词条并没有说的足够明确。那条词条所涉及的内容实际上是本文的主角—Baldwin规则中的概念。
那么在开始对Baldwin规则正式的介绍之前，我想说明的是，大部分人所熟悉的内型(endo)和外型(exo)实际上指的是空间上的内型-外型异构体，与本文要介绍的Baldwin规则中的内型、外型不同。关于内型外型异构体我不再赘述，如果大家想对此有更深入 的了解可以阅览内型-外型的维基百科。下面进入正文：
那么在开始对Baldwin规则正式的介绍之前，我想说明的是，大部分人所熟悉的内型(endo)和外型(exo)实际上指的是空间上的内型-外型异构体，与本文要介绍的Baldwin规则中的内型、外型不同。关于内型外型异构体我不再赘述，如果大家想对此有更深入 的了解可以阅览内型-外型的维基百科。下面进入正文：
Baldwin规则，是在1976年由杰克·鲍德温（Jack Baldwin）在瑞士化学家阿·埃申莫瑟（A. Eschenmoser）的实验基础上总结提出。或称Baldwin闭环规则、Baldwin关环规则（英语：Baldwin*s rules），是有机化学中脂环族化合物关环反应可行性的参考规则，尤其适用于第二周期的元素关环生成3-7元环的反应。
何为关环反应？关环反应，即关闭成环的反应，是指链状化合物的某两个原子通过断键-形成新键形成一个新的环。要注意的是Baldwin规则不仅适用于亲核进攻成环，还适合于自由基成环和环状过渡态
首先我们要对于其所涉及的概念有一个了解：
Baldwin把关环反应分为两种—外型（exo）与内型（endo）。外型是指关环时断键位置位于环外，而内型是指关环时的断键位置位于环内，如图所示，如果还是对于什么是exo，什么是endo一头雾水，别着急，接下去会有例子。
对于上图中那个*号标记的原子，也就是反应中亲电的碳，在真实的例子当中可能有三种情况：sp3杂化（用Tet表示，称为四面体体系）、sp2杂化（用Trig表示，被称为三角形体系）、sp杂化（用Dig表示，被称为对角线体系）
在上文图中的X是亲核基团，可以是一个负离子也可以是一个烯醇的基团（比如说下文）亦或一个累积二烯烃等等。
Y是与亲电碳相连的基团，种类基本不受限制，在反应后可以在环内与其他原子相连（类型为endo时）也可以在环外继续参加反应生成环的取代基或者直接离去（类型为exo时）
那么在下图中，左边的反应生成的是五元环，成环时断裂的键（Y与5位碳相连的那根）位于环外，是为外型，而亲电碳的杂化方式为sp3（所以是Tet）所以这个反应称为5-exo-tet反应。
中间的反应生成六元环，断裂的键是Y与六元环成的双键中的π键，位于环内，属于内型，亲电碳为sp2杂化（Trig）所以该反应是6-endo-Trig
右边的反应也生成六元环，断裂的键是Y与六元环成的叁键中的π键，位于环外，属于外型，亲电碳为sp杂化（Dig）所以该反应是6-exo-Dig。
何为关环反应？关环反应，即关闭成环的反应，是指链状化合物的某两个原子通过断键-形成新键形成一个新的环。要注意的是Baldwin规则不仅适用于亲核进攻成环，还适合于自由基成环和环状过渡态
首先我们要对于其所涉及的概念有一个了解：
Baldwin把关环反应分为两种—外型（exo）与内型（endo）。外型是指关环时断键位置位于环外，而内型是指关环时的断键位置位于环内，如图所示，如果还是对于什么是exo，什么是endo一头雾水，别着急，接下去会有例子。
对于上图中那个*号标记的原子，也就是反应中亲电的碳，在真实的例子当中可能有三种情况：sp3杂化（用Tet表示，称为四面体体系）、sp2杂化（用Trig表示，被称为三角形体系）、sp杂化（用Dig表示，被称为对角线体系）
在上文图中的X是亲核基团，可以是一个负离子也可以是一个烯醇的基团（比如说下文）亦或一个累积二烯烃等等。
Y是与亲电碳相连的基团，种类基本不受限制，在反应后可以在环内与其他原子相连（类型为endo时）也可以在环外继续参加反应生成环的取代基或者直接离去（类型为exo时）
那么在下图中，左边的反应生成的是五元环，成环时断裂的键（Y与5位碳相连的那根）位于环外，是为外型，而亲电碳的杂化方式为sp3（所以是Tet）所以这个反应称为5-exo-tet反应。
中间的反应生成六元环，断裂的键是Y与六元环成的双键中的π键，位于环内，属于内型，亲电碳为sp2杂化（Trig）所以该反应是6-endo-Trig
右边的反应也生成六元环，断裂的键是Y与六元环成的叁键中的π键，位于环外，属于外型，亲电碳为sp杂化（Dig）所以该反应是6-exo-Dig。
那么哪些成环反应容易发生，哪些较难发生，下面就是对于成环反应的经验规则，即Baldwin规则：
规则1.四面体（Tet）体系：
3～7-exo-Tet体系是有利的；
3～6-endo-Tet体系是不利的。
规则2.三角形（Trig）体系
3～7-exo-Trig体系是有利的；
3～5-endo-Trig体系是不利的；
6～7-endo-Trig体系是有利的。
规则3.对角线（Dig）体系
3～4-exo-Dig体系是不利的；
5～7-exo-Dig体系是有利的
3～7-endo-Dig体系是有利的。
那么上述规则可以归纳成下表
钩代表有利，叉代表不利。
我们不难观察到，外型反应比内型更有利，原因是外型的内阻更小。
然而，我们要注意的是，“不利的”不代表“不可能的”，不代表反应不能完成，而是反应比有利的更难完成。有利的反应在形成的过程中，键的长度和性质使得关环变得较为容易，而不利的则需要键角与键长的严重扭曲。
规则1.四面体（Tet）体系：
3～7-exo-Tet体系是有利的；
3～6-endo-Tet体系是不利的。
规则2.三角形（Trig）体系
3～7-exo-Trig体系是有利的；
3～5-endo-Trig体系是不利的；
6～7-endo-Trig体系是有利的。
规则3.对角线（Dig）体系
3～4-exo-Dig体系是不利的；
5～7-exo-Dig体系是有利的
3～7-endo-Dig体系是有利的。
那么上述规则可以归纳成下表
钩代表有利，叉代表不利。
我们不难观察到，外型反应比内型更有利，原因是外型的内阻更小。
然而，我们要注意的是，“不利的”不代表“不可能的”，不代表反应不能完成，而是反应比有利的更难完成。有利的反应在形成的过程中，键的长度和性质使得关环变得较为容易，而不利的则需要键角与键长的严重扭曲。
Baidwin规则同样适用于酮的烯醇盐，但是为了更为接近实验事实，必须加上另一端的内型/外型的情况，如图所示的是四面体体系（Tet）的烯醇的情况，这看似会使得每一种杂化情况有了四种内外构型（因为成环时有两根键断裂）但是实验事实表明几乎所有的烯醇成环的反应的亲电碳的构型都为外型。
同样，对于三角形体系也有两种情况，如图所示。
那么对于烯醇盐的Baldwin规则陈述如下：
1．6～7-endo-exo-Tet体系是有利的
2. 3～5-endo-exo-Tet体系是不利的
3. 3～7-exo-exo-Tet体系是有利的
4. 3～7-exo-exo-Trig体系是有利的
5. 6～7-endo-exo-Trig体系是有利的
6. 3～5-endo-exo-Trig体系是不利的
同样，对于三角形体系也有两种情况，如图所示。
那么对于烯醇盐的Baldwin规则陈述如下：
1．6～7-endo-exo-Tet体系是有利的
2. 3～5-endo-exo-Tet体系是不利的
3. 3～7-exo-exo-Tet体系是有利的
4. 3～7-exo-exo-Trig体系是有利的
5. 6～7-endo-exo-Trig体系是有利的
6. 3～5-endo-exo-Trig体系是不利的
既然我们已经熟悉了Baldwin规则，那么我们来看几个实例：
如图，这个反应当中，氧负离子有两个进攻的位置，分别生成内酯与氧杂环，然而根据Baldwin规则，生成内酯的5-exo-trig反应是有利的，而生成氧杂环的5-endo-trig反应是不利的。作为一个Baldwin规则极端的例子，这个反应全部生成了内酯。
在我们的第二个例子当中，环氧化合物4可以有两种成环的方式，分别是通过6-endo-trig生成5和通过5-endo-trig生成6 。同样，查阅上文可以发现，5-endo-trig属于不利的反应，所以该反应的主产物为5而非6 。
第三个例子是一个通过加成/Claisen重排来构筑七元环的反应，在加成反应中，发生了位阻较小的5-exo-dig而不是6-endo-dig。
如图，这个反应当中，氧负离子有两个进攻的位置，分别生成内酯与氧杂环，然而根据Baldwin规则，生成内酯的5-exo-trig反应是有利的，而生成氧杂环的5-endo-trig反应是不利的。作为一个Baldwin规则极端的例子，这个反应全部生成了内酯。
在我们的第二个例子当中，环氧化合物4可以有两种成环的方式，分别是通过6-endo-trig生成5和通过5-endo-trig生成6 。同样，查阅上文可以发现，5-endo-trig属于不利的反应，所以该反应的主产物为5而非6 。
第三个例子是一个通过加成/Claisen重排来构筑七元环的反应，在加成反应中，发生了位阻较小的5-exo-dig而不是6-endo-dig。
Baldwin规则的理论解释：
对于四面体体系来说，环化反应基本上都是分子内SN2，如图所示，分子内SN2要求离去基团和进攻基团成一条直线，或尽量成一条直线，如果不能达到上述条件，那么关环则难以完成。
而对于三角形体系，例如对羰基的亲核进攻。如图，Dunitz等由X射线法研究得知，试剂是沿与羰基平面成约109°进攻羰基碳，一般向羰基碳的进攻都应如此。 109°这个角度意味着实际反应的过渡状态更接近于产物( sp3 杂化的碳)。在三角型闭环中端基X与Y是否易于实现上述几何关系决定反应的难易。
而用上面这个理论同样也可以解释对于对角线体系，进攻的角度是120°，因为产物通常为sp2杂化，sp2杂化的键角为120°。
然而Baldwin规则毕竟只是一种经验规则，在现实中不乏反例，比如在涉及硫、磷等大原子时Baldwin规则就显得有些力不从心，而在涉及正离子时同样也会失效，比如下图是大家熟悉的乙二醇对羰基的加成机理，在倒数第二步涉及一步羟基对氧鎓正离子的5-trig-endo的反应，该反应属于酸介导的正离子反应，违反了Baldwin规则。
对于四面体体系来说，环化反应基本上都是分子内SN2，如图所示，分子内SN2要求离去基团和进攻基团成一条直线，或尽量成一条直线，如果不能达到上述条件，那么关环则难以完成。
而对于三角形体系，例如对羰基的亲核进攻。如图，Dunitz等由X射线法研究得知，试剂是沿与羰基平面成约109°进攻羰基碳，一般向羰基碳的进攻都应如此。 109°这个角度意味着实际反应的过渡状态更接近于产物( sp3 杂化的碳)。在三角型闭环中端基X与Y是否易于实现上述几何关系决定反应的难易。
而用上面这个理论同样也可以解释对于对角线体系，进攻的角度是120°，因为产物通常为sp2杂化，sp2杂化的键角为120°。
然而Baldwin规则毕竟只是一种经验规则，在现实中不乏反例，比如在涉及硫、磷等大原子时Baldwin规则就显得有些力不从心，而在涉及正离子时同样也会失效，比如下图是大家熟悉的乙二醇对羰基的加成机理，在倒数第二步涉及一步羟基对氧鎓正离子的5-trig-endo的反应，该反应属于酸介导的正离子反应，违反了Baldwin规则。