曹操占据荆州后，先礼后兵，写信给孙权，希望对方能不战而降，却不料孙权竟然联合刘备，要和自己硬拼。他收编了荆州水军，让降将蔡瑁、张允带领，准备在长江上和孙、刘联军一决高下。
建安十三年（208年）十月，周瑜带领三万人马和刘备在夏口会合。孙、刘联军虽然兵不多，但曹操能够在江面上水战的军队也不多。双方的先头部队在赤壁（今湖北省境内长江南岸赤矾山一带）相遇，曹军打了败仗，只好退回北岸。这时曹营里的北方士兵大多不能适应江南的气候，纷纷病倒，曹操在江北扎营，准备来年春天再进兵。
有人（《三国演义》里写成了庞统）给曹操出主意，北方士兵老是晕船呕吐，可以把战船首尾相连，成为一个整体，这样就能减轻颠簸，训练士卒。曹操采纳了这个建议。
周瑜手下的老将黄盖看到曹营水寨的情况，向周瑜献计说：“敌营战船首尾相连，如果起了火，火势就会蔓延，我们可以用火攻。”周瑜很高兴：“我也是这样想的。”二人计议一番后，黄盖给曹操送去了一封诈降信。
自从官渡之战后，曹操一帆风顺，老打胜仗，不禁志得意满起来，他没有把江南的兵马放在眼里，所以对黄盖的投降并没有产生怀疑，他认为连黄盖这样的老臣都要投降了，江东气数已尽。
十一月十三的夜里，刮起了东南风。黄盖带着几十艘装满了柴草、油脂的小船，假装是江东的运粮船，趁着风势，直冲向曹营。曹营兵将都以为是黄盖来投降，丝毫没有防备，在船头指指点点地观看。
在船队即将接近曹操水寨时，黄盖下令点火。霎时间火光大作，就像几十条火龙窜进曹营，把曹操的战船都点着了。曹营的战船由于都连着，急切间无法分散，当时风势又猛，风助火力，大火很快就蔓延到了岸上，连曹操在岸上的军营也变成了一片火海。
这时，周瑜、刘备分别率军从两个方向杀入曹营。曹军大乱，被杀死的，被烧死的，被迫跳江淹死的，不计其数。
曹操急忙带领残兵败将逃跑，偏偏在天亮的时候又下了一场大雨，道路泥泞难行，差点被刘备率军追上。幸亏驻扎在江陵附近的张辽、许褚率兵来救，曹操才得以逃脱。
这就是历史上著名的赤壁之战，曹操损失惨重，留下曹仁、徐晃驻守江陵，乐进驻守襄阳，自己返回许都。
赤壁之战，使得周瑜名声大振，他很快就成了孙权手下首屈一指的大将，全面负责荆州地区的战争。紧接着，周瑜率军猛攻江陵，曹仁苦苦支撑了一年多的时间，被迫弃城而逃。于是孙权就任命周瑜为南郡太守，驻兵江陵，准备伺机夺取襄阳。
这时刘表的儿子刘琦病死了，刘备吞并了刘琦的部下，实力大增。为了避免刘备争夺江北的荆州土地，周瑜建议孙权把长江以南的荆州土地让给刘备。于是刘备渡江南下，进驻公安。孙权为了收取刘备的心，想让他为自己所用，又把妹妹嫁给了刘备。