翟方进字子威，汝南上蔡人。家里世世代代卑微贫贱，到方进父翟公，好学，做过郡文学。方进年十二、三，丧父，好学，供职太守府小史，号迟钝办事慢，多次被掾史责骂。
方进自伤，乃从汝南蔡父请教自己能做什么。
蔡父认为他的形貌很不同一般，对他说：“你有封侯骨相，应从经术前进，努力学习诸生学问。”方进已经厌为小史，听蔡父话，心喜，借病回家，辞别他的后母，要西行到长安学经。
母怜其幼，随他到长安，织屦供给方进读书，经过博士授《春秋》。
积十余年，经学明习，徒众一天天多起来，诸儒称赞他。
因参加射策甲科考试做了郎。
两三年后，选拔明经，升为议郎。
几年后，调朔方史，做官不烦苛，所考察的只要符合律条的就办，很有威名。升任丞相司直。
随从皇上到甘泉，驰马于道中，司隶校尉陈庆弹劾方进，没收方进车马。
到了甘泉宫聚会殿中，方进弹劾陈庆，陈庆坐罪免官。
涓勋初任司隶校尉，礼节傲慢。方进上奏弹劾涓勋，不遵礼仪，有失国体。涓勋被为昌陵令。方进在一年之间，连奏免两位司隶校尉，朝廷百官因此惧怕他，丞相薛宣很器重他，
皇上以方进堪任公卿，想用治理民众事试一试，调方进任京兆尹，打击豪强，京师怕他。
永始二年任御史大夫。
几月后，遇薛宣因广汉盗贼群起及太皇太后丧时三辅吏并征发为奸的事犯罪，免为庶人。翟方进也因为京兆尹时奉丧事烦扰百姓，降职为执金吾。
二十余日，丞相官缺，群臣多推荐翟方进，皇上也器重他的才能，便提拔为丞相，封高陵侯，食邑千户。
身既高贵，而后母尚在，方进以往谨慎，供养很厚。
为后母尽终，守孝三十六日，除去丧礼之服治理国事，以为身为汉相，不敢逾国家之制。
为相奉公廉洁不以私事请托郡国。
执法深刻，检举上奏守牧九卿，苛酷严细深毁，中伤人特多。
数年后，定陵侯淳于长有罪。
开始，定陵侯淳于长虽是外戚，然而能谋议做九卿，刚任职，方进独与淳于长交往，称赞他。
等淳于长犯大逆罪当诛，和淳于长相好的众人皆因淳于长免官，皇上因方进是大臣，又一向看重他，为他隐讳。
方进内心惭愧，上疏谢罪请求免职。
皇上回答说“：定陵侯淳于长已伏其罪，君虽也交往，经传说过，早上的错误晚上改，君子也会赞许的。”赦免了他。方进才起来任职，分条上奏淳于长所厚善的京兆尹孙宝、右扶风萧育、刺史二千石以上免官二十余人。
绥和二年春，火星守着心宿，李寻奏言：国内将出现日之蚀，水倒流，井水冒出的变异现象；而人世将有兵灾，圣驾有危亡之险，在位之臣无功，而君侯欲全其身，难矣！丞相府三百余人，只有君侯择其合适的方略，或可转凶为吉！翟方进为此担忧，不知计从何出。
适逢郎贲丽善观星象，说大臣应当验以消灾。
皇上乃召见方进，后归府，还未来得及自杀，皇上就赐册令，方进即日自杀。
皇上隐瞒此事，遣九卿册赠以丞相高陵侯印绶，赐乘车棺材，少府供给一切丧葬用品并张罗，房柱轩栏皆挂白素。
天子亲自几次吊丧，礼仪恩赐不同于其他丞相。
翟方进类似于朝廷鹰犬，属于有能力无度量，官德很差的人，心胸极其狭窄，凡是得罪他的人，一个个都必置之死地而后快。甚而连同一个利益集团的人，情形不利时也会出卖。淳于长因罪被诛，翟方进原与之交厚，成帝宽容其前事而不加追究。翟方进反过来检举弹劾那些和淳于长有交往的人，二千石以上官员二十多人被罢官。
这一来就破坏了官场潜规则，激了众怒，离死就不远了。
这时候恰逢荧惑守心出现，国家发生山崩、水灾、日蚀等天灾异象，大凶之兆，预示皇帝可能驾崩，丞相可能下台。也是方进合当该死，因平时交恶过多，一些人乘机上书，说天象多变，天意震怒，只有大臣替身才能消灾。
国家治理的不好，汉成帝不在自身找原因，反想把灾祸转嫁到别人身上，决定让翟方进作替罪羊。象翟方进这种重量级朝廷鹰犬，这个时候是最合适的消灾人选。所以刘骜也亲自参与设局，将方进赐死。然后，以“丞相暴亡”宣示中外，隆重祭典。